Технологии
Тяжелая ионная артиллерия

Адронная терапия — ​облучение опухоли пучками протонов или тяжелых ионов — ​несмотря на долгую историю, остается одним из самых многообещающих направлений ядерной медицины. Ежегодно число центров адронной терапии в мире возрастает на десяток. Попытаемся разобраться, много это или мало, в чем причина оживления интереса к методу, рожденному 60 лет назад, и отчего он считается одним из самых перспективных при лечении множества разновидностей рака.

В традиционной лучевой терапии используется гамма-излучение, возникающее при распаде изотопов кобальта. Гамма-излучение, направленное на раковую опухоль, проникает глубоко в ткань, но при этом воздействует и на здоровые клетки тканей пациента. Адронная терапия лишена этого недостатка. Ее преимущества обусловлены и физическими причинами (бóльшая точность расчета траектории пучка), и биологическими (особенно для тяжелых ионов). А в сумме получается прицельное и эффективное облучение опухоли. Таким образом, снижается доза, которую получают прилегающие здоровые ткани, и, следовательно, интегральная доза облучения. Отсюда вытекает более низкий процент смертности.
 
Терапевтический эффект облучения тяжелыми частицами основан на их свойстве резко «тормозить» в конце пробега и передавать бóльшую часть своей энергии поглощающему веществу. Если рентгеновские лучи теряют энергию быстро и в основном экспоненциально по мере проникновения вглубь, то заряженные частицы испускают основную часть своей энергии перед самым «финишем».
 
Если изобразить на графике зависимость поглощенной дозы от глубины проникновения, то мы увидим узкий, четко выраженный пик — ​он называется пиком Брэгга. И положением этого максимума можно управлять! Пик Брэгга позволяет точно «прицелиться» в участок пораженных тканей глубоко в теле пациента и тонко настроить энергию частиц, чтобы снизить вред здоровым тканям.
 
 
Прицеливание настолько точно, что потребовалось разработать новые методы, чтобы «захватить» всю опухоль-мишень. Заметим, что методы формирования пучка для клинического применения можно условно разделить на пассивное рассеяние (когда для рассеяния пучка применяется один или несколько рассеивающих фильтров) и сканирование «карандашным пучком» (когда пучок сканирует объем мишени, отклоняемый магнитами в разных направлениях, а изменение энергии пучка достигается изменением энергии в самом ускорителе, если используется синхротрон; селекцией частиц с заданной энергией, если используется циклотрон; или обоими способами одновременно).
 
Адронная терапия требует точного расчета, а также большой гибкости и вариативности. Для этого медицинские ускорители снабжают системами доставки пучка, которые называются «гентри» (англ. gantry). Гентри вращается вокруг подвижного стола, на котором лежит пациент. Обычно в характеристиках медицинского ускорителя указывают число рабочих гентри.
 
Также облучение протонами проводят в вертикально-горизонтальных камерах. Например, лечение глазных опухолей требует горизонтального направления распространения пучка.
 

Как все начиналось

В 1946 году будущий основатель и директор Лаборатории Ферми Роберт Р. Уилсон работал в Гарварде. Он первым понял основные преимущества облучения протонами для прицельного распределения дозы — ​такого, чтобы она соответствовала объему и форме опухоли-мишени и не затрагивала здоровые ткани. В том же 1946 году Уилсон опубликовал в журнале Radiology статью о терапевтическом значении протонов для лечения рака.
 
Лечение больных протонами, нейтронами и пучками ионов гелия в США начали в 1954 году на 184-дюймовом синхротроне в Радиационной лаборатории Беркли, а в Европе — ​в 1957 году в шведском Институте Густава Вернера (Уппсала).
 
184-дюймовый синхротрон Радиационной лаборатории Беркли
 
В 1960–1980-х годах радиотерапия частицами проводилась только на ускорителях, разработанных для исследований в ядерной физике, а каналы излучения и процедурные попросту приспосабливали для нужд радиотерапии. Множество пациентов лечились в гарвардской циклотронной лаборатории, в уппсальском Институте Густава Вернера, в швейцарском Институте Пауля Шеррера (Paul Scherrer Institut, PSI), в московском Институте теоретической и экспериментальной физики, в Объединенном институте ядерных исследований (Дубна), в Ленинградском институте ядерной физики (Гатчина) и так далее. А в южноафриканском Национальном ускорительном центре (ныне iThemba LABS) пациентов начали лечить на ускорителе 200 МэВ с 1993 года.
 
Новая эра в лучевой терапии заряженными частицами началась со строительства медицинских ускорителей в клинических центрах на базе больниц. Первым был разработанный Scanditronix протонный циклотрон MC 60 (62,5 МэВ) в онкоцентре Клаттербридж, построенный в 1989 году. Он использовался для лучевой терапии меланомы глаз быстрыми нейтронами и протонами и работает по сей день. Следующим важным шагом стал разработанный FermiLab в 1990 году протонный синхротрон 250 МэВ Университета Лома Линда (Калифорния, США). Это было первое специализированное клиническое устройство, оснащенное тремя вращающимися гентри.
 
Протонный циклотрон MC60 онкоцентра Клаттербридж, разработанный Scanditronix
 
Важным шагом в терапии частиц было применение сканирующих пучков, которое позволило вводить дозу в границах объема опухоли, а значит, улучшить результаты лечения. Первые сканирующие системы для протонов были разработаны в швейцарском PSI, для ионов углерода — ​в Центре им. Гельмгольца (GSI, Дармштадт, Германия). Их стали применять для лечения в 1996 и 1997 годах. Но на регулярной основе сканирующие пучки начали применять совсем недавно в нескольких клинических центрах, например, в Центре протонной терапии Ринекера (Мюнхен).
 
Появление сложных систем компьютерного управления ускорителями позволило разработать более совершенные методы.
 

Центры адронной терапии

Ныне в мире действует около 60 центров терапии пучками протонов и ионов углерода. В большинстве из них проводят лечение пучками протонов, и только в восьми — ​ионами углерода. Из них в шести центрах проводят терапию только пучками ионов углерода, а еще в четырех (Хего в Японии, Гейдельберг в Германии, Шанхай в Китае и Павия в Италии) лечат и пучками протонов, и пучками ионов углерода. Гентри, которыми снабжены клинические центры, обеспечивают наведение протонного пучка с отклонением менее миллиметра. А в Гейдельбергском центре ионной терапии HIT имеется уникальный углерод-ионный гентри.
 
В основном центры терапии применяют пучки с энергиями больше 200 МэВ. Особые случаи — ​глазные опухоли — ​лечат протонными пучками с энергиями 60–74 МэВ. Их обеспечивают шесть лечебных центров мира, в которых стоят только горизонтальные камеры, а гентри нет: в Ванкувере (Канада), Берлине (Германия), Катании (Италия), Орсе и Ницце (Франция), Клаттербридже (Великобритания), Кракове (Польша), PSI (Швейцария). Преимущества циклотронов низких энергий — ​особо точный захват периферии и латеральное рассеяние распределяемой дозы излучения. К сожалению, сегодня ни один поставщик не предлагает специализированных низкоэнергетических протонных акселераторов для лечения глазных опухолей.
 
В 2013–2015 годах в Европе были введены в строй еще пять установок протонной терапии с циклотронами C‑235 и сканирующими гентри: в Тренто, Кракове, Дрездене, Уппсале и Димитровграде. Многие из этих центров уникальны. Так, дрезденский Центр протонной терапии Oncoray базируется на IBA Proteus 235, но здесь уже имеются помещения для лазерного ускорителя. А Центр протонной терапии в Тренто (ATreP) — ​третий в мире по счету после PSI и Центра Ринекера — ​полагается лишь на доставку энергии методом сканирования «карандашным пучком» (pencil beam scanning, PBS).
 
Ускоритель Центра протонной терапии Oncoray, Дрезден
 
Ныне во всем мире строится еще 33 центра адронной терапии со сроками ввода в эксплуатацию в 2016–2018 годах. Из них три строятся в Китае, три — ​в Японии, два — ​в Южной Корее, два — ​в Великобритании, два — ​в Нидерландах и целых 13 — ​в США. В России Центр протонной терапии, построенный в Протвино, заработал в январе 2016 года.
 
Из планируемых в мире центров и установок протонной терапии сейчас известно о четырнадцати. (Из них один будет строиться в Москве, на базе городской больницы № 63.) Скорее всего, таких центров будет намного больше.
 

Каждому больному — ​­собственный пучок

Формы опухолей очень разнообразны. Это значит, что дозу по объему опухоли придется распределять индивидуально для каждого пациента. Повышенная (по сравнению с протонами и электронами) избирательность баллистики адронов требует соблюдения строгих спецификаций распределения дозы. Иными словами, 3D-терапия может обеспечить индивидуальное лечение, распределяя дозу в соответствии с формой опухоли.
 
Составляя план лечения, врач указывает требуемые для конкретного пациента характеристики пучка адронов: пробег, модуляция пика Брэгга, регулирование глубины проникновения, уровень дозы, размер поля, равномерность и симметрия магнитного поля, боковая тень и периферийное ослабевание.
 

Тайная история медицинских ускорителей

Технологическое развитие акселераторов определялось нуждами как субатомных физических исследований, так и появившейся позднее лучевой терапии заряженными частицами. Это привело к появлению двух различных типов ускорителей, ориентированных на использование в медицине. В протонной терапии применяют в основном компактные изохронные циклотроны; в некоторых лечебных центрах используют синхротроны. А для терапии пучками ионов (как правило, углерода) сегодня применяются только синхротроны.
 
Причина в том, что протонная терапия началась в 1950-х годах на синхроциклотронах, которые легко было заменить изохронными циклотронами, не меняя методов распределения дозы. А радиотерапия тяжелыми ионами родилась в 1970-х годах и требовала энергий пучка, недостижимых на синхроциклотронах того времени.
 
Когда Уилсон предложил использовать в лучевой терапии тяжелые заряженные частицы, ускорителей, способных производить пучки необходимых энергий (примерно 230 МэВ для протонов и около 400 МэВ для ионов углерода), еще не существовало. Зато с этим справлялись синхроциклотроны. На основе открытой Векслером и Макмилланом фазовой фокусировки удалось повысить энергетический предел классического циклотрона, вызванный релятивистскими эффектами, и получить пучки протонов и гелия с теми энергиями, которые требовались для лечения глубоко залегающих опухолей.
 
Но характеристики пуска синхроциклотрона — ​частота импульсов примерно 100 Гц, низкая интенсивность и фиксированная энергия — ​ограничивали его применение лечением статических опухолей, в основном головного мозга.
 
Novalis TX BrainLAB в Онкологическом центре Клаттербридж
 
Переход к лечению тяжелыми ионами потребовал еще одного прорыва в технологии акселераторов — ​разработки синхротрона тяжелых ионов с импульсным пучком периода 1–10 с. Первые курсы лечения провели на берклийском Bevalac ионами гелия и аргона; распределение дозы обеспечивали теми же методами, что были описаны выше для протонной терапии. Затем обширные исследовательские программы углеродной терапии заработали в NIRS (Чиба, Япония), где с 1994 года прошли курс около 7 тыс. пациентов, и в дармштадтском GSI, пролечившем несколько сот пациентов.
 
Чтобы адаптировать распределение дозы к объему мишени:
• размер пучка расширяли посредством сложной системы фильтров-«гребней» из фольги;
• глубокое распределение дозы обеспечили посредством вращающегося модулятора;
• коллиматор подстраивал пучок к форме опухоли;
• компенсатор помогал избежать распределения дозы за пределы опухоли.
 
Эти методы и по сей день используются в большинстве центров протонной терапии.
 
Многообещающие результаты лечения тяжелыми ионами, особенно в терапии рациадионно устойчивых опухолей, привели к разработке в Японии и Европе специализированных синхротронов для углеродной терапии. Часть европейских ученых ориентировались на разработки ЦЕРН, где был построен первый в мире протонный коллайдер; их реализовали в итальянском CNAO (Павия), в австрийском MedAustron и в дармштадтском GSI. Синхротроны, разработанные Siemens, построили в гейдельбергском HIT, в марбургской Rhon Klinikum и в шанхайском университете Фудань. В Японии разработали свои модели и построили сразу три центра углеродной терапии (NIRS, Хего и Гумма).
 
Онкологический центр ­Андерсона при Техасском университете
 

Синхротроны и циклотроны: плюсы и минусы

Циклотрон в Беркли с самого начала использовался в медицине. Он работал при фиксированном магнитном поле, с постоянной энергией; его конструкция была относительно проста. Сверхпроводящие технологии позволили значительно уменьшить и его размер, и стоимость эксплуатации. Циклотроны дают непрерывный пучок высокой стабильности и высокой интенсивности, которым просто управлять. Поэтому для эффективной системы, основанной на активном сканировании, лучший выбор — ​циклотрон.
 
Кроме того, акселерация происходит быстро (в течение 40 микросекунд), а значит, пучок можно столь же быстро включать и выключать. Интенсивность пучка можно точно настроить за миллисекунды. Относительно небольшое число активных компонентов в типичных циклотронах, предназначенных для протонной терапии, обусловливает их привлекательность с экономической стороны: стоимость строительства и эксплуатации циклотрона и по сей день ниже, чем синхротрона.
 
Главный недостаток циклотрона — ​его неспособность быстро менять энергию выведенного пучка. Это требует наличия внешних систем на основе пассивного деградера (поглотителя) с системой отбора энергии. Поглотители, как правило, сделаны из графита и расположены вдали от процедурного помещения, что не позволяет говорить о компактности устройства. К тому же циклотрон производит много нейтронов; они, впрочем, легко экранируются, а их активность с учетом слабой интенсивности пучка, применяемого в адронной терапии, ограничена. Поглотители срабатывают достаточно быстро, чтобы позволить менять пробег пучка с шагом 5 мм менее чем за 100 микросекунд. Это время значительно короче дыхательного цикла (2–4 секунды), то есть позволяет реализовать методы лечения, управляемые дыхательным циклом пациента.
 
Теперь о синхротронах. Интенсивность пучка в них весьма ограниченна из-за эффектов пространственного заряда в начале цикла ускорения, и стабилизировать его непросто. Размеры синхротрона около 10 метров и 30 метров соответственно для протонов и ионов углерода. Работа с синхротроном сложнее, чем с циклотроном, хотя современные системы, управляемые компьютером, неплохо справляются с ней. А возможность варьировать энергию пучка устраняет нужду в системах отбора энергии и дополнительных поглотителях.
 

Что новенького и где купить

Центр терапии заряженными частицами требует больших инвестиций в здания и оборудование (ускоритель, каналы, гентри и так далее). Блок протонной терапии с двумя гентри на основе циклотрона обычно обходится в 70–80 млн евро, а инвестиции в центр углеродной терапии с синхротроном могут превысить 200 млн евро. Эксплуатация таких объектов гораздо дороже, чем самых ультрасовременных центров обычной радиотерапии, принимающих столько же пациентов. Следовательно, затраты на лечение методом протонной терапии в 3–7 раз превышают таковые на обычную радиотерапию, сколь угодно современную и продвинутую. И это сильно снижает глубину проникновения терапии заряженными частицами на медицинский рынок.
 
Ситуацию могут исправить более компактные и менее дорогие системы. Производители оборудования и исследовательские учреждения внимательно изучают возможности достижения этой цели.
 
Например, IBA/Sumitomo с 2000 года выпускает изохронные синхротроны для протонной терапии обычной проводимости, которые работают с магнитным полем 1,7 и 2,4 тесла — ​довольно консервативный показатель по сравнению с полями до 5,3 Т сверхпроводящих компактных изохронных циклотронов, установленных в исследовательских учреждениях.
 
Система протонной терапии Sumitomo
 
Другой пример. В 2004 году Mevion Medical Systems начала разработку протонного синхроциклотрона (с энергией пучка 250 МэВ и магнитным полем 9 Т) с применением новейшей технологии сверхпроводника под названием станнид триниобия, Nb3Sn. Этот компактный циклотрон («гиперскан») монтируется прямо в гентри. Первые системы такого типа лишь начинают вводиться в медицинскую практику.
 
Альянс компаний IBA Group разработал протонный синхроциклотрон (230 МэВ) с полем 5,6 Т. Он объединен с компактным гентри и проводит сканирование карандашным пучком. Частота импульса обоих устройств примерно 1 кГц — ​этого достаточно для метода точечного сканирования, который становится стандартом протонной терапии.
 
Кроме того, в Sumitomo начали разработку компактного сверхпроводящего циклотрона с полем 3,2 Т и компактным гентри, а американская ProNova недавно приступила к разработке сверхпроводящих гентри.
 
ProTom International разработала компактный (менее шести метров в диаметре) синхротрон для протонов, который постепенно вводится в клиническую эксплуатацию в странах Европы и в США. Он объединяет быстрое ускорение (менее 300 микросекунд при максимальной энергии) с циклом экстракции ионов до нескольких секунд. Этот ускоритель, работающий при максимальной энергии 330 МэВ, также пригоден для радиохирургии и протонной магнитно-резонансной визуализации.
 
Рассматривается и возможность применения сверхпроводящих изохронных циклотронов в углеродной терапии. IBA в кооперации с российским Объединенным институтом ядерных исследований разработала устройство для доставки ионов углерода с энергиями в 400 МэВ/а.е.м. Впрочем, исследования итальянского INFN-LNS и Sumitomo в этом направлении показывают, что энергии в 300 МэВ/а.е.м. достаточно для излечения 75 % релевантных случаев. Такие машины пригодны для доставки ионов гелия, лития и бора, а также для создания пучков протонов при ускорении ионов молекулярного водорода. На основе проектов IBA/ОИЯИ и INFN-LNS французской группой ARCHADE и Национальной лабораторией Юга (Университет г. Катания, Италия), были созданы лечебные центры со сверхпроводящими изохронными циклотронами.
 
Однокамерная система для протонной терапии разработки  IBA
 
Совершенно иной подход характерен для проектов, разработанных группой итальянского физика Уго Амальди. Его идея оптимизированного синхротрона для протонной и углеродной терапии, который разрабатывался в ЦЕРНе в сотрудничестве с фондом адронной терапии онкозаболеваний TERA, легла в основу ускорителя клиники фонда (CNAO) в Павии. В этих проектах компактный изохронный циклотрон применяется для доставки пучка ионов, которые прошли послеускорение до переменных энергий на независимом линейном бустерном ускорителе с частотой импульсов 200 Гц. Самая последняя разработка (TULIP) предлагает интеграцию линейного ускорителя в гентри и требует высокоградиентных ускоряющих структур С- или Х-частот. Первые испытания подтвердили целесообразность этой схемы, и она пошла в дальнейшую разработку.
 
В качестве послеускорителей переменных энергий для терапии частицами рассматриваются и синхротроны со знакопеременным градиентом магнитного поля. У таких ускорителей частота повторения импульсов выше, чем у обычных синхротронов, и сохраняется возможность менять энергию на каждом импульсе.
 
В Гренобле в рамках проекта RACCAM идут проектные исследования системы с несколькими независимо выведенными пучками, а в британском Дерсбери (Daresbury) разработана модель такой системы. Но до установки ее в клиническом центре необходимо провести еще массу исследований, разработок и испытаний прототипа.
 
Также разрабатывается несколько совершенно новых схем, которые в перспективе уменьшат размеры ускорителей, в том числе и для протонной терапии. Ускоритель с диэлектрической стенкой (DWA) позволяет получать протоны 200 МэВ в линейном ускорителе длиной два метра, вращающемся вокруг пациента. Эту технологию впервые разработали в Ливерморской национальной лаборатории Лоуренса, а ныне разработки для приспособления ее к протонной терапии ведет компания CPAC (США). Схемы на основе лазерного ускорения развиваются быстро, но этот метод пока находится в зачаточном состоянии.
 

Бор, гадолиний, литий и другие

Еще одно направление применения плотноионизирующих излучений — ​бор-нейтрон-захватная терапия (БНЗТ), которая пока считается экспериментальным видом лечения. Тем не менее это одно из центральных направлений онкологии, и оно имеет все шансы стать конвенциональным. Суть БНЗТ в том, что в опухоли предварительно накапливают бор или гадолиний (также ведутся эксперименты с кадмием, литием и бериллием). Эти вещества повышают чувствительность больной ткани к нейтронному излучению — ​словно «минируют» ее. Затем «мину» «подрывают», облучая опухоль тепловыми нейтронами. Эти нейтроны оказывают лишь незначительное биологическое воздействие на живые клетки, зато в ядрах, например, изотопа бора 10В они вызывают экзотермическую ядерную реакцию — ​до 80 тыс. реакций на одну клетку — ​и таким образом уничтожают их. Окружающие клетки при этом не повреждаются. Поэтому БНЗТ можно назвать клеточной лучевой терапией.
 
Первые клинические испытания с применением реактора Массачусетского технологического института прошли в начале 1950-х годов в BNL и в Массачусетской центральной больнице. Лечили пациентов с раком мозга. Но результаты испытаний были неутешительными, так как в то время отсутствовали специфические переносчики 10В к клетке, и, как следствие, 10В накапливался и в больных, и в здоровых клетках. Сегодня существует и применяется восемь средств избирательной доставки 10В в больные клетки, с начала 1990‑х годов и по сей день посредством БНЗТ — ​отдельно или в сочетании с другими видами терапии — ​вылечены многие виды рака. Результаты лечения различаются, но улучшение клинических показателей налицо.
 
 
С 1994 года терапию методом БНЗТ прошли минимум 227 пациентов с глиобластомой. Лечение БНЗТ в сочетании с дистанционной лучевой терапией позволило выжить 30 % больных, которые иначе не имели бы никаких шансов. А с 1999 года положительный клинический эффект наблюдался уже у 38 % пациентов. Ныне БНЗТ применяется для лечения нескольких видов рака.
 
Все существующие центры применяют нейтронные пучки, произведенные исследовательскими ядерными реакторами. У БНЗТ, как и у любого метода, есть и преимущества, и недостатки. Основное преимущество состоит в прямом и избирательном воздействии на опухоли, как первичные, так и вторичные (метастазы). А недостатки заключаются в малом числе нейтронных пучков с нужными характеристиками и в том, что они расположены, как правило, вне клинической среды (допуск к ядерным реакторам ограничен), а также в необходимости собрать междисциплинарную команду, обеспечивающую как ядерную технологию, так и передовые дозиметрию, химию, биологию и медицину. Еще один минус — ​отсутствие рандомизированных испытаний.

Татьяна ДАНИЛОВА

26.03.2016

Комментарии 0

Войдите или  зарегистрируйтесь, чтобы отправлять комментарии

Справка

Поставщики Систем с ускорителями и ­другим ­оборудованием:

 
• IBA (Бельгия) за последние 10 лет установила около 15 систем по всему миру. В Европе их изохронные циклотроны работают в Эссене и Дрездене (Германия), Орсе (Франция), Тренто (Италия), Праге (Чехия), Кракове (Польша) и Уппсале (Швеция).
 
• Varian Medical Systems (США/Германия) среди прочего в союзе с американской NSCL и швейцарским PSI установила сверхпроводящие изохронные циклотроны (протоны, 250 МэВ) в PSI и дополнила пятью процедурными помещениями мюнхенскую клинику RPTC.
 
• Siemens (Германия) производит синхротроны для углеродной терапии на основе проекта, разработанного в GSI; они установлены в гейдельбергском HIT, в марбургской Rhon Klinikum и в Шанхае.
• INFN (Италия) разработала в сотрудничестве с ЦЕРН синхротрон, который работает в CNAO в Павии и в atMedAustron (Винер Нойштадт).
 
• В Японии синхротроны для протонной и углеродной терапии строит группа компаний в составе Mitsubishi Electric, Hitachi, Toshiba, Sumitomo Heavy Industries и института NIRS. Синхротрон Sumitomo также установлен в японском Национальном раковом центре, а Hitachi — ​в онкологическом центре Андерсена, Хьюстон, США.
Аналитика